去势抗御性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌进度的终末过程，其基本安装驱动主观因素为雄缴素肾上腺素受体（AR）的手机信号通道再启用。AR的手机信号可抑剂型（如恩杂鲁胺）虽能立即可促使CRPC进度，但耐药性率高，已是为临床实践治疗方法的主导技术难题。

2025年10月23日，华中大学专业考研/山大齐鲁/广东大学专业考研合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究方案結果

01.多个学解析冻结ZDHHC2为最为关键的系数

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化修饰语组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助CRPC肿瘤细胞在恩杂鲁胺诊疗后的能活

02.ZDHHC2的转录国家宏观调控

顺利进行ChIP-Atlas看到FOXA1、AR等将会改善ZDHHC2，ChIP-seq提示 FOXA1在ZDHHC2启用的子的就会占据率相关系数变高，而AR无不同之处（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关系数消减ZDHHC2的mRNA及核蛋白品质（图2E-H），过表答FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需运用TET2才可改善ZDHHC2，且TET2影响不依赖症其酶活（图2K-L）；且看到FOXA1/CXXC5/TET2pp物顺利进行增强学习ZDHHC2启用的子区H3K27ac品质，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC神经细胞中，ZDHHC2人类基因的转录质量上涨

03.ZDHHC2按照压制铁死亡视频使得抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2細胞蛋白酶组呈现，铁死关健驱动安装内部ACSL4不错调整（图3C），脂质组呈现脂质分解絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工（ZDHHC2减缓作用剂）可不错增高CRPC細胞的脂质过腐蚀的含量、MDA的含量、脂质ROS，增多細胞杀灭（图3H-J）；ZDHHC2过展示可大幅度降低上面的铁死指标图，恢复线粒身材态（图3K-L）；铁死减缓作用剂（Lip-1）可暗改恩杂鲁胺对脆弱CDX类别的抑瘤特效，证明怎么写铁死是恩杂鲁胺见效的关健介导缘由。

图3 ZDHHC2能够抑制性脂质过腐蚀物出现和铁死掉，加快恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2实现USP19增进ACSL4泛素-淀粉酶酶体化学降解

ZDHHC2仅决定ACSL4球血清质水平面方向（不决定mRNA），泛素-球血清质酶体压药药物制剂（MG132）可逆反应转ACSL4吸附，而自噬压药药物制剂（Baf-A1）无效的，表明其调节管控依赖感泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化球血清质组选择到4个泛素对应球血清质，仅敲低USP19可下降ACSL4球血清质水平面方向（不决定mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4间接能够 意义（GSTpull-down/PLA核验），顺利通过压制ACSL4的K48位泛素化增长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前例腺癌公司集成块显现ACSL4与USP19球血清质水平面方向正对应，与ZDHHC2负对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2可以通过USP19提高ACSL4的泛素-核蛋白酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随便搭配，搭配部位为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学试验声明书USP19会存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰展示，仅ZDHHC2敲除可有效减少USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表答可明显增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及突然变化科学试验声明书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化体棕榈酰化总体水平有效减少（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改弱其与ACSL4的整合

ZDHHC2过表现可可以减少USP19与ACSL4的之间的功效，TTZ1除理或ZDHHC2敲除则增加该的功效（图6A-C）；USP19C152S突变性体与ACSL4结合在一起更强，可不错增加铁死掉者、升降恩杂鲁胺太敏主观（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁死掉者修改密码，证明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗改其与ACSL4的上下级做用，必将采用抑制性铁死忙来加速抗药效性

07.ZDHHC2治理和改善剂TTZ1的效用与防护性

ZDHHC2敲除后，TTZ1没有反应ACSL4层次、铁自杀统计指标及恩杂鲁胺敏锐性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏锐/抗药細胞及恩杂鲁胺抗药PDX模形中，TTZ1可正相关修复ACSL4层次、提高铁自杀、倒转抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺结合的使用不反应小鼠权重、脾肾实用功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处置后利于CRPC癌细胞的活下来

散文个人心得体会

本研究方案研究方案对去势承受性前头腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的耐药肺结核肺结核肺结核性难题，采用多个学研究方案发掘棕榈酰转意酶ZDHHC2是关键点驱动下载因素，会造成恩杂鲁胺耐药肺结核肺结核肺结核性；研究方案研究方案的团队设计的ZDHHC2特异形抑止剂TTZ1可在CRPC癌细胞系和患儿主要来源异种复制（PDX）沙盘模型中逆袭恩杂鲁胺耐药肺结核肺结核肺结核性，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是不要CRPC耐药肺结核肺结核肺结核性的可以用在药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过传达，并克制铁死工作机制图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋生态学可提供了的產品最好的网站面、技艺机制最非常成熟的半胱氨酸掩盖类别的產品，还包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、脱色呈现、矿酸巯基，积累了了多种的的项目体力，推动一类别篇文章收录。充当脂质新陈分解代谢转化检则邻域的深耕细作者，拜谱海洋生态学构筑了健全的脂质新陈分解代谢转化解决办法的解决方案带有:MLT4500医学专业mtk量靶点脂质组、PLT5500沉水植物mtk量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链油脂酸、矿酸油脂酸靶点新陈分解代谢转化组及其非靶点脂质组、邀请在线咨询，公司合作共研!

符合资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（可以参考期刊论文有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）