心肌仟维化是非常多心脏，十分重要疾病症状黑心继发性的根本原因，现有缺失直观面向成仟维肿瘤细胞的特殊效果医治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，并不是呈现了心肌棉纤维化的全新的有这种情况机能，还看到好几个款已应用性药物的新妙用，为这样难处带动了进阶性完成实施方案。

科研没想到

01、管理的本质靶点

SNO-PKM2在心肌纤维素化中特男人身高

研究通过S-亚硝基化淡化蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出来于CFs、心肌细胞核中未测试到，变成了关键深入分析对象图片。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是绘制语来源于。这一种看到首度确立SNO-PKM2是心肌人造纤维化的特女性朋友绘制语蛋白酶，为新机制研究探讨锁住关键靶点。

图1 SNO-PKM2在肾脏玻璃纤维化整个过程中提高

02、装饰位点

Cys49和Cys326是关键性性能位点

依据高效液相色谱-电容并联质谱讲解，脱贫攻坚签定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现关健位点。效果认可凸显，孤独内源性PKM2后，依据体现方式Cys49/326S双变异体（MUT）可压根传导AngII诱导性的SNO-PKM2增高，并压制CFs解锁标示物α-SMA体现方式，且不影响到基线阶段下PKM2的四聚化和酶化学活化。

图2 PKM2的S-亚硝基化有在Cys49/326位点

03职能不确定性

SNO-PKM2控制PKM2活性酶类驱动器CFs更改密码

形式研究彰显Cys49和Cys326地处PKM2催化氧化形式域，突显后直观消减PKM2酶亲水性酶类，毁掉其高亲水性酶类四聚体形式（双变化体可还原）。的工作上，SNO-PKM2完成调节PKM2，导至糖酵解困难重重、磷酸戊糖渠道修改密码的代谢率重程序编写，与此同时引致线粒体耗氧率消减、ROS身高、膜电势差损失，最中积极推动CFs分裂繁殖及向肌成纤维材料内部分裂。心衰糖尿病患者心肌组织开展中PK酶亲水性酶类有明显高于供体，证实了这种的工作优化。

图3 SNO-PKM2催进心房成纤维板板组织细胞系向肌成纤维板板组织细胞系分裂

04、原子核制度

GSN依赖症前提条件驱动下载线粒体过快瓦解

完成免疫系统共放置综合实际质谱分享，筛分出与PKM2互不反应的凝溶胶蛋清（GSN）为内在中上游团伙。实验所验证，AngII条件刺激后，PKM2与GSN综合实际减少，GSN与原因有关的蛋清1（DRP1）综合实际资料。原则上，SNO-PKM2完成大幅度降低PKM2四聚化，挥发释放GSN，推动DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体运送，触发线粒体过多分裂主义，最后刺激CFs。敲低GSN或减缓CaMKII可阻挡该全过程，大逆转纤维板化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清信任性方式英文介导DRP1的线粒体转位

5、体內查证

PKM2敲除诱发纤维素化，甲基化体可援救

建设方案CFs特异形PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC项目后看到：cKO小鼠心脏病收拢/舒张作用加剧（EF、FS降低，E/E’偏高），心肌肥大、胶原沉淀可观多，查证CFs中PKM2缺损加料植物纤维化。向cKO小鼠转染SNO反抗型PKM2双基因变异体后，综上所述病检表型均可观不可逆转，而转染野山型PKM2无该效用，互相心肌企业中SNO-PKM2总体水平、线粒体分列阶段回到平常。

图5 SNO-PKM2可诱骗TAC小鼠形成心肌肥大和心肌纤维板化

06、缓解潜质

mitapivat用量信任性解决人造纤维化

身体工作性表明，mitapivat的用药量信任性增高PKM2亲水性，大大减少植物纤维素化标签物表达出来；身体里工作性中，TAC小鼠享受mitapivat（10/50mg/kg，每日任务十几次）后，心脏病特点、心肌肥大及植物纤维素化均不错缓解（P<0.0001），高的用药量可以让EF、FS快要健康程度。不仅，mitapivat兼顾预防措施（TAC后当即给药）和疗法（TAC后2周给药）意义，且无显然肝肺肾副意义。

图6 mitapivat预外理解决了TAC成脂的心肌仟维化和脑力衰弱

经典文章个人总结

本学习再次具体分析“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌棉食物氯纶化”的全面共识机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌淡化，经过减弱其生物与四聚化、骚扰GSN完美的作用，安装驱动DRP1介导的线粒体无限瓦解，终究更改密码CFs。PKM2更改密码剂（需要是mitapivat）可恰恰能阻隔某病理通道，更有效解决棉食物氯纶化。mitapivat已选用临床实验护理选用，健康实用性知道，已成定局飞速全面推进至心肌棉食物氯纶化临床实验护理学习，为这种缺失靶向药物疗法的疾病症状展示新策略。

拜谱个人心得体会

该探究首届论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）实现GSN-DRP1径路动力线粒体过快分列，不可能促活心肌成玻纤细胞系造成心肌玻纤化；FDA新批药物医疗mitapivat可实现促活PKM2传导该径路，为心肌玻纤化能提供新医疗对策。

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决定性文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.