在肉瘤免疫力系统治愈层面，淋巴结受损细胞激话染色体3（LAG3）对于继PD-1、CTLA-4后的3大免疫力系统检查报告点，其作用改善措施长久的悬而未决。传统意义分析受到限制于缺泛直接的信息读数和配体作用的热议，难以展现LAG3该怎样完成配体结合在一起捕获仰制性作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂质（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，可以通过泛素化突显组学与玄妙度淀粉酶质组学的高度整和，首先设计了LAG3激活卡的信息突显图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体依照激发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化装饰组学方法，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体配合引导LAG3的如何快速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非吸附性泛素化启用LAG3特点

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，具体分析了泛素化采用办公空间位阻破环膜结合在一起、增加减弱警报的分子结构形式逻辑。

图2 泛素化以不根据血清电离的方式方法的调节LAG3作用

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL氏族E3连结酶的反向调整

利用TurboID毗邻标注球蛋白质含量组学技术水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和阻止特点

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

软体动物建模与临床上转化率价格

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共理解高的用户T组织衰弱标志图案TOX强势调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为肺癌天然免疫调理中的存在动物标志的意思物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

总结

本探索使用泛素化遮盖组学冻结情况表现电开关、核营养物质组学解读E3联接酶互联网，整体论述了LAG3激活码的大大分子逻辑关系。上述工作成果不只为天然免疫系统力查看点策咯探索供给了两组学转型的能力模版网站，愈发靶向方式泛素化信号通道的口服药建设及客户分块策咯打牢了大大分子理论知识。未来生活，而对泛素化信号通道的口服药需求或改良型天然免疫系统抗体建设，可能冲刺目前拥有天然免疫系统力查看点方式的卡死短板，为精准定位肉瘤天然免疫系统力改善引入新势能。

拜谱总结ppt

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷硝化作用、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化反应修复品类体现（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳碱化等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化呈现等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

选取论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014